Alle reden plötzlich über Peptide

Bacillus subtilis arbeitet seit Millionen Jahren damit

Peptide erleben gerade einen erstaunlichen Aufstieg. In der modernen Arzneimittelforschung gelten sie als besonders interessante Wirkstoffklasse, in der Stoffwechselmedizin sind peptidebasierte Medikamente längst angekommen, und auch in der Krebsforschung, Immunologie oder regenerativen Medizin spielen sie eine zunehmende Rolle. Gleichzeitig ist der Begriff aus den wissenschaftlichen Fachzeitschriften herausgewandert. Peptide begegnen uns heute bei Longevity, Hautpflege und Sport ebenso wie in sozialen Medien. Wer diese Entwicklung verfolgt, könnte beinahe glauben, die Medizin habe gerade eine völlig neue biologische Welt entdeckt.

Dabei arbeitet die Natur schon sehr viel länger mit Peptiden. Unser eigener Körper verwendet sie als Hormone und Botenstoffe, Pflanzen bilden sie und auch Mikroorganismen nutzen eine erstaunliche Vielfalt solcher Moleküle. Besonders spannend wird es bei einem Bakterium, das auf den ersten Blick ziemlich unspektakulär erscheint: Bacillus subtilis.

Denn dieses Bakterium produziert Peptide nicht einfach nur als irgendwelche Stoffwechselprodukte. Es kann sie zur Kommunikation einsetzen, damit Informationen über seine Umgebung verarbeiten und seine eigene Aktivität daran anpassen. Andere peptidische Moleküle werden auf hochkomplexen biologischen Montagelinien produziert und erfüllen wiederum völlig andere Aufgaben. Hinter einer einzigen Bacillus-subtilis-Zelle verbirgt sich damit eine erstaunliche molekulare Fabrik.

Was ist überhaupt ein Peptid?

Peptide bestehen aus Aminosäuren, also denselben Grundbausteinen, aus denen auch Proteine aufgebaut sind. Vereinfacht kann man sich ein Peptid als eine eher kurze Kette miteinander verbundener Aminosäuren vorstellen. Entscheidend ist jedoch nicht allein ihre Länge. Die Reihenfolge der Aminosäuren und die daraus entstehende Struktur bestimmen mit, mit welchen anderen Molekülen ein Peptid wechselwirken kann.

Dadurch können Peptide erstaunlich spezifische biologische Aufgaben übernehmen. Manche binden an bestimmte Rezeptoren und lösen dadurch Signale in einer Zelle aus, andere übertragen Informationen zwischen Zellen oder wirken selbst als Hormone. Insulin ist beispielsweise ein Peptidhormon. Auch GLP-1, das durch moderne Medikamente gegen Diabetes und Adipositas enorme Bekanntheit erlangt hat, ist ein körpereigenes Peptidhormon.

Genau diese Fähigkeit zur gezielten biologischen Wechselwirkung macht Peptide für die moderne Medizin so interessant. Statt eines einfachen chemischen Stoffes haben wir es häufig mit einem Molekül zu tun, das in ein vorhandenes biologisches Kommunikationssystem passt. Die Medizin erfindet dieses Prinzip also nicht neu. Sie beginnt vielmehr immer besser zu verstehen, wie sich eine Sprache nutzen lässt, die das Leben selbst entwickelt hat.

Und diese Sprache sprechen nicht nur unsere eigenen Zellen.

Auch Bakterien verschicken Nachrichten

Lange wurden Bakterien vor allem als einzelne Zellen betrachtet, die Nahrung aufnehmen, wachsen, sich teilen und auf Veränderungen ihrer Umwelt reagieren. Heute wissen wir, dass dieses Bild unvollständig ist. Mikroorganismen können chemische Informationen austauschen und dadurch ihr Verhalten an die Situation innerhalb einer Population anpassen.

Bacillus subtilis besitzt dafür mehrere ausgeklügelte Signalsysteme. Ein bekanntes Beispiel ist ComX. Das Bakterium bildet dieses Signalmolekül und gibt es in seine Umgebung ab. Andere Bacillus-subtilis-Zellen können das Signal über ein Sensorsystem wahrnehmen und die Information ins Zellinnere weiterleiten. Dort setzt sich eine regulatorische Kette in Bewegung, durch die sich die Aktivität bestimmter Gene verändern kann.

Daneben gibt es die sogenannten Phr-Peptide. Auch sie sind Bestandteil komplexer regulatorischer Netzwerke. Über solche Systeme können Informationen aus der Umgebung mit biologischen Entscheidungen innerhalb der Zelle verknüpft werden. Prozesse wie die Aufnahme freier DNA aus der Umgebung, die Sporenbildung und weitere Anpassungsprogramme stehen mit solchen Kommunikations- und Regulationssystemen in Verbindung.

Hinter dem Begriff Quorum Sensing steckt damit eine faszinierende biologische Idee: Eine Bakterienzelle lebt nicht vollkommen isoliert. Über chemische Signale kann sie Informationen über ihre mikrobielle Umgebung erhalten und darauf reagieren.

Eine kleine Kette aus Aminosäuren wird zur Nachricht.

Bei Bacillus subtilis wird es allerdings noch interessanter. Denn das Empfangen einer Nachricht kann wiederum beeinflussen, was die Zelle anschließend tut.

Wenn Kommunikation die Produktion verändert

Das ComX-Signal wird über das sogenannte ComP/ComA-System verarbeitet. Auch Phr-Peptide greifen über regulatorische Proteine in solche Netzwerke ein. Zu den damit verbundenen Prozessen gehört die Regulation des srfA-Operons. Und damit gelangen wir zu einem der bekanntesten Moleküle, die Bacillus subtilis produzieren kann: Surfactin.

Hier treffen plötzlich zwei Welten aufeinander, die zunächst getrennt erscheinen. Auf der einen Seite stehen Peptide, die Informationen übertragen. Auf der anderen Seite steht die Produktion biologisch aktiver Stoffe. Tatsächlich sind Wahrnehmung, Kommunikation, Genregulation und Stoffwechsel miteinander verknüpft.

Das ist ein entscheidender Punkt. Eine Bacillus-subtilis-Zelle arbeitet nicht nach einem starren Programm, das unabhängig von ihrer Umgebung immer dieselben Stoffe in denselben Mengen produziert. Sie besitzt Regulationssysteme, über die äußere Bedingungen und chemische Signale mitentscheiden können, welche biologischen Programme aktiviert werden.

Die spannendere Frage lautet deshalb nicht nur: Was kann Bacillus subtilis produzieren? Ebenso interessant ist: Wann produziert er es?

Surfactin – gebaut auf einer molekularen Montagelinie

Surfactin gehört zu den sogenannten Lipopeptiden. Dabei ist ein Peptidanteil mit einem Fettanteil verbunden. Diese Kombination verleiht dem Molekül außergewöhnliche Eigenschaften. Surfactin gehört zu den stärksten bekannten biologisch produzierten Tensiden und kann die Oberflächenspannung von Flüssigkeiten erheblich reduzieren. Für Bacillus subtilis ist es Bestandteil seiner Interaktion mit der Umwelt und seiner mikrobiellen Gemeinschaft.

Mindestens ebenso faszinierend wie das Molekül selbst ist jedoch seine Herstellung. Viele Proteine und Peptide werden in einer Zelle an Ribosomen nach einer genetischen Vorlage zusammengesetzt. Surfactin entsteht anders. Bacillus subtilis besitzt dafür riesige Enzymkomplexe, sogenannte nicht-ribosomale Peptidsynthetasen.

Man kann sich diese Enzymkomplexe tatsächlich ein wenig wie molekulare Montagelinien vorstellen. Verschiedene Bereiche wählen bestimmte Bausteine aus, aktivieren sie und reichen das wachsende Molekül von einer Station zur nächsten weiter. Schritt für Schritt entsteht so ein komplexes zyklisches Lipopeptid.

Und Surfactin ist keineswegs das einzige interessante Molekül aus dieser Welt. Bacillus subtilis und eng verwandte Bacillus-Arten können weitere Lipopeptide und biologisch aktive Naturstoffe bilden. Dazu gehören beispielsweise Fengycin und verschiedene Bacillomycine. Hinzu kommen antimikrobielle Peptide und zahlreiche weitere Stoffwechselprodukte mit unterschiedlichen Funktionen.

Damit bekommt der Satz „Bacillus subtilis produziert Peptide“ eine völlig andere Dimension. Wir sprechen nicht von einem einzelnen Stoff, sondern von unterschiedlichen Molekülen, unterschiedlichen Herstellungswegen und einem biologischen System, in dem Kommunikation und Produktion miteinander verbunden sind.

Warum braucht ein Bakterium eine solche Werkzeugkiste?

Bacillus subtilis stellt diese Moleküle natürlich nicht her, weil sie irgendwann für den Menschen interessant sein könnten. Sie erfüllen zunächst Aufgaben im Leben des Bakteriums selbst.

In natürlichen Lebensräumen müssen Mikroorganismen Nahrung finden, geeignete Lebensräume erschließen und sich gegenüber zahlreichen anderen Mikroorganismen behaupten. Gleichzeitig kann Kooperation sinnvoll sein. Informationen müssen verarbeitet und das eigene Verhalten an veränderte Bedingungen angepasst werden.

Dafür ist eine vielseitige chemische Werkzeugkiste von enormem Vorteil. Ein Molekül kann als Signal dienen, ein anderes die Interaktion mit einer Oberfläche beeinflussen, wieder ein anderes spielt im Wettbewerb mit anderen Mikroorganismen eine Rolle. Statt einer einzigen festgelegten Funktion besitzt Bacillus subtilis ein ganzes Repertoire biologischer Möglichkeiten.

Genau diese Vielfalt macht den Mikroorganismus auch für die Forschung interessant. Die Natur hatte sehr lange Zeit, Moleküle und Regulationssysteme hervorzubringen, die mit anderen biologischen Strukturen wechselwirken. Einige dieser Naturstoffe werden deshalb heute auf mögliche medizinische oder biotechnologische Anwendungen untersucht.

Doch für Bacillus subtilis selbst ist etwas anderes entscheidend: Diese Stoffe gehören zu einem lebenden biologischen System.

Und damit kommen wir zu der Frage, warum ausgerechnet die Spore so interessant ist.

In der Spore steckt mehr als ihr Inhalt

Bacillus subtilis besitzt eine außergewöhnliche Überlebensstrategie. Werden die Bedingungen ungünstig, kann das Bakterium eine widerstandsfähige Spore bilden. In diesem Zustand ist sein Stoffwechsel weitgehend heruntergefahren. Die Spore kann Bedingungen überstehen, unter denen eine aktive Bakterienzelle kaum eine Chance hätte.

Doch diese Spore ist kein totes Partikel. Treffen wieder geeignete Bedingungen auf sie, kann sie auskeimen. Aus der nahezu ruhenden Dauerform entsteht eine stoffwechselaktive Bakterienzelle.

Und jetzt beginnt die eigentliche Geschichte.

Denn aus der Spore kommt nicht einfach ein einzelner gespeicherter Stoff heraus. Mit der aktiven Zelle erwacht eine komplette biologische Maschinerie. Enzyme werden gebildet, Gene werden aktiviert, Stoffwechselwege beginnen zu arbeiten, Signale aus der Umgebung können wahrgenommen und eigene Signalmoleküle produziert werden.

Genau darin unterscheidet sich eine lebensfähige Bacillus-subtilis-Spore grundlegend von einem isolierten Peptid. Ein isoliertes Molekül bringt seine chemische Struktur mit. Eine lebensfähige Spore bringt dagegen das Potenzial für eine aktive biologische Zelle mit.

Was bedeutet das für die Einnahme von Bacillus subtilis?

Wer Bacillus subtilis als lebensfähige Spore aufnimmt, führt dem Körper deshalb nicht einfach einen bestimmten Stoff zu. Interessant ist vielmehr, was aus dieser Spore unter geeigneten Bedingungen werden kann.

Eine aktive Bacillus-subtilis-Zelle kann ihre Umgebung wahrnehmen, auf chemische Signale reagieren und ihre Genaktivität daran anpassen. Sie besitzt zahlreiche Stoffwechselwege und kann Enzyme, Signalstoffe, Peptide, Lipopeptide und weitere Metabolite bilden. Welche Teile dieses Repertoires aktiviert werden, hängt vom jeweiligen Stamm und von seiner Umgebung ab.

Gerade der Darm ist eine solche hochkomplexe Umgebung. Dort befinden sich Nährstoffe, Stoffwechselprodukte und eine enorme Gemeinschaft anderer Mikroorganismen. Für eine aktive Bakterienzelle ist das kein statischer Raum, sondern ein biologisches Umfeld voller Informationen und Wechselwirkungen.

Und genau hier liegt ein faszinierender Unterschied zu vielen anderen Stoffen, die wir aufnehmen: Bei Bacillus subtilis interessiert nicht nur, was wir zuführen. Interessant ist auch, was daraus biologisch entstehen kann.

Die Peptide sind dafür ein besonders anschauliches Beispiel. Sie zeigen, dass Bacillus subtilis nicht lediglich Stoffe produziert, sondern Signale sendet, Informationen verarbeitet und seine eigene Produktion reguliert. Hinter einer mikroskopisch kleinen Spore verbirgt sich damit ein biologisches Potenzial, das weit über die Zusammensetzung dieser Spore selbst hinausgeht.

Vielleicht ist der Peptid-Boom gar nicht so neu

Die moderne Peptidforschung entwickelt sich rasant. Neue Herstellungsverfahren, bessere Analysemethoden und ein immer genaueres Verständnis biologischer Signalwege ermöglichen heute Dinge, die noch vor wenigen Jahrzehnten kaum denkbar waren. Dass Peptide inzwischen einen festen Platz in der Arzneimittelforschung besitzen, ist deshalb kaum überraschend.

Der Blick auf Bacillus subtilis verändert allerdings die Perspektive. Wir entdecken nicht plötzlich eine völlig neue molekulare Welt. Wir beginnen vielmehr, eine biologische Welt immer genauer zu verstehen, die lange vor unserer modernen Medizin existierte.

Ein mikroskopisch kleines Bakterium nutzt Peptide als Signale, verarbeitet Informationen aus seiner Umgebung, reguliert daraufhin seine Genaktivität und besitzt molekulare Montagelinien, mit denen komplexe Lipopeptide entstehen können. Und all diese Möglichkeiten können zunächst in einer winzigen, nahezu ruhenden Spore verborgen sein.

Vielleicht liegt genau darin das eigentlich Faszinierende am derzeitigen Peptid-Boom: Während wir gerade entdecken, welches Potenzial in diesen kleinen Molekülen steckt, trägt Bacillus subtilis eine ganze biologische Fabrik dafür längst mit sich.

Über den Autor

Andreas W. Kraus beschäftigt sich seit vielen Jahren intensiv mit Bacillus subtilis und der Frage, welche Rolle dieser außergewöhnliche Mikroorganismus im Zusammenspiel mit dem menschlichen Mikrobiom spielen kann. Als Autor vermittelt er wissenschaftliche Forschung verständlich und verbindet neue Erkenntnisse mit Erfahrungen aus mehr als einem Jahrzehnt Beschäftigung mit Bacillus subtilis.