Warum die Forschung bei zwei Erkrankungen des Gehirns immer häufiger nach unten schaut - und dabei auf Bacillus subtilis stößt

Es beginnt oft unspektakulär. Vielleicht wird die Verdauung träger. Der Darm arbeitet nicht mehr so zuverlässig wie früher. Verstopfung wird zu einem Begleiter, an den man sich irgendwann gewöhnt. Nichts daran lässt zunächst an eine Erkrankung des Gehirns denken. Jahre später verändert sich etwas anderes. Eine Hand zittert. Bewegungen werden langsamer, die Schritte kleiner, Muskeln reagieren nicht mehr so selbstverständlich wie früher. Die Diagnose lautet Parkinson.

Lange schien die Reihenfolge klar: Die Krankheit sitzt im Gehirn, und irgendwann bekommt auch der Darm ihre Folgen zu spüren. Doch dann machten Mediziner eine Beobachtung, die nicht recht in dieses Bild passen wollte. Bei einem Teil der Patienten waren Verdauungsprobleme nicht nach den neurologischen Beschwerden aufgetreten. Sie waren vorher da – manchmal viele Jahre vorher. Das allein könnte Zufall sein. Der Darm verändert sich mit dem Alter, Verstopfung ist häufig. Doch Wissenschaftler stießen auf etwas, das wesentlich schwerer zu ignorieren war. Sie fanden im Nervensystem des Darms einen alten Bekannten aus der Parkinson-Forschung: α-Synuclein. Ein Protein, das natürlicherweise in Nervenzellen vorkommt und dort wichtige Aufgaben erfüllt. Bei Parkinson jedoch kann es seine Form verändern, sich mit weiteren Molekülen zusammenlagern und Aggregate bilden. Und nun fanden sich entsprechende pathologische Veränderungen ausgerechnet dort, wo lange kaum jemand nach dem möglichen Beginn einer Erkrankung des Gehirns gesucht hatte: im Bauch.

Was, wenn bei manchen Menschen ein Teil der Parkinson-Geschichte gar nicht im Gehirn beginnt?

Zwischen Bauch und Kopf herrscht reger Verkehr

Wer sich Darm und Gehirn als zwei voneinander getrennte Organe vorstellt, liegt anatomisch richtig und biologisch ziemlich daneben. Zwischen beiden herrscht ein permanenter Austausch. Eine der auffälligsten Verbindungen ist der Vagusnerv. Er zieht vom Hirnstamm durch Brust- und Bauchraum und verzweigt sich zu verschiedenen inneren Organen. Man könnte ihn sich als eine biologische Datenleitung vorstellen, nur dass die Informationen nicht ausschließlich in eine Richtung fließen. Der Darm meldet nach oben, das Gehirn antwortet nach unten. Doch die Kommunikation läuft nicht nur über Nervenfasern. Immunzellen tragen Informationen durch den Körper, Hormone werden ausgeschüttet, Moleküle gelangen ins Blut, und die Darmwand entscheidet fortwährend, was passieren darf und was draußen bleiben soll.

Und in diesem dicht bevölkerten Ballungszentrum drängen sich Bewohner in einer Zahl, die jede menschliche Metropole winzig erscheinen lässt: Bakterien. Nicht einige Tausend und nicht einige Millionen. Billionen Mikroorganismen leben im menschlichen Verdauungstrakt. Sie sitzen dort nicht einfach herum und warten darauf, wieder ausgeschieden zu werden. In jeder Sekunde laufen in dieser unsichtbaren Metropole unzählige chemische Reaktionen ab. Ein Molekül wird zerlegt, ein anderes entsteht. Enzyme schneiden große Verbindungen in kleinere Stücke. Bakterien verwerten Bestandteile unserer Nahrung, nehmen einander Stoffwechselprodukte ab, konkurrieren um Lebensraum und Nährstoffe und produzieren wiederum Substanzen, die andere Organismen nutzen können. Was für uns ein Frühstück ist, wird dort unten zum Rohstoff für eine Industrie, von deren Ausmaß wir im Alltag nichts bemerken.

Der Darm ist deshalb weit mehr als ein Verdauungsrohr. Er ist ein riesiger biochemischer Reaktor. Und einige seiner Produkte verlassen die Fabrik. Sie überwinden die Darmwand, gelangen ins Blut und reisen durch den Körper. Andere verändern Immunzellen oder beeinflussen die Barriere selbst. Wieder andere werden von benachbarten Mikroorganismen weiterverarbeitet.

Es reicht nicht mehr zu wissen, wer im Darm lebt. Wir müssen wissen, was diese Mikroorganismen dort eigentlich tun.

Wenn Proteine wie Dominosteine kippen

Bei Parkinson führt diese Frage zu einer der faszinierendsten Hypothesen der modernen Neurologie. Denn zwischen dem Nervensystem des Darms und dem Gehirn existiert nicht nur eine chemische Verbindung. Es gibt auch eine anatomische: den Vagusnerv. Seine Fasern ziehen wie ein weit verzweigtes Kabelsystem durch den Körper. Ein großer Teil der Informationen läuft dabei aus den inneren Organen in Richtung Gehirn. Was wäre also, wenn krankhafte Veränderungen von α-Synuclein nicht überall gleichzeitig entstehen müssten? Was wäre, wenn ein solcher Prozess bei manchen Menschen irgendwo in der Peripherie beginnt – möglicherweise im Nervensystem des Darms – und sich von Nervenzelle zu Nervenzelle weiterbewegt?

Die Vorstellung erinnert ein wenig an eine Reihe fallender Dominosteine. Ein Protein verändert seine Form und trifft auf weitere Moleküle desselben Proteins. Auch diese können in einen fehlgefalteten Zustand geraten. Aus wenigen Molekülen entstehen größere Aggregate, und der Prozess könnte sich entlang miteinander verbundener Strukturen weiter ausbreiten. Ob Parkinson bei einem einzelnen Menschen tatsächlich auf diese Weise beginnt, lässt sich nicht einfach feststellen. Wahrscheinlich gibt es ohnehin nicht den einen Entstehungsweg der Erkrankung.

Inzwischen diskutieren Forscher deshalb unterschiedliche Verlaufsformen. Bei manchen Menschen könnte die Erkrankung stärker im Gehirn beginnen – brain first. Bei anderen könnten Veränderungen zunächst außerhalb des Gehirns auftreten – body first. Der Darm wäre in diesem zweiten Szenario nicht bloß das Opfer einer bereits bestehenden Parkinson-Erkrankung. Er könnte Teil ihrer frühen Geschichte sein.

Und damit geraten zwangsläufig auch seine Bewohner ins Visier.

Ein Millimeter Wurm und eine ziemlich große Frage

Für die nächste Station dieser Geschichte müssen wir den Menschen verlassen – und zwar ziemlich weit. Caenorhabditis elegans ist ein durchsichtiger Fadenwurm, ungefähr einen Millimeter lang. Auf einer Fingerspitze wäre er kaum mehr als ein winziger Faden. Sein Nervensystem besteht aus gerade einmal einigen Hundert Nervenzellen. Das klingt zunächst nicht nach einem besonders geeigneten Ort, um etwas über eine komplexe menschliche Erkrankung wie Parkinson herauszufinden.

Doch gerade seine Einfachheit macht den kleinen Wurm für Wissenschaftler so wertvoll. Man kennt praktisch jede seiner Zellen und seine Gene. Er lebt nur wenige Wochen und altert entsprechend schnell. Und weil sein Körper durchsichtig ist, können Wissenschaftler Vorgänge beobachten, die sich im menschlichen Gehirn tief verborgen abspielen.

Man kann dem Wurm sogar ein Stück menschlicher Krankheit mitgeben. Forscher veränderten die Tiere so, dass sie menschliches α-Synuclein produzierten. Mit zunehmendem Alter der Würmer geschah das, worauf die Wissenschaftler gewartet hatten: Das Protein begann sich zusammenzulagern. Erst entstanden kleine Ansammlungen, dann wurden es mehr. Auf einmal trug dieses kaum sichtbare Tier einen winzigen Ausschnitt jener Biologie in sich, die Neurologen bei Parkinson seit Jahrzehnten beschäftigt.

Nun änderten die Wissenschaftler etwas, das beinahe banal klingt. Nicht das Gen. Nicht das Protein. Nicht die Nervenzelle.

Sie änderten das Bakterium, von dem die Würmer lebten.

Und plötzlich taucht Bacillus subtilis auf

Damit betritt ein Organismus unsere Geschichte, den vermutlich kaum jemand in einer Erzählung über Parkinson erwartet hätte: Bacillus subtilis. Ein Bodenbakterium und Sporenbildner, dessen evolutionäre Geschichte unvorstellbar viel älter ist als die des menschlichen Gehirns.

Die Wissenschaftler verwendeten einen bestimmten Stamm von Bacillus subtilis – und etwas Bemerkenswertes geschah. Die Ansammlung von α-Synuclein wurde stark unterdrückt. Doch damit nicht genug: Selbst bei älteren Würmern, bei denen sich bereits Aggregate gebildet hatten, nahm deren Zahl wieder ab.

Man muss sich die Versuchsanordnung noch einmal vor Augen führen. Auf der einen Seite befindet sich ein menschliches Protein in den Zellen eines winzigen Tieres. Auf der anderen Seite ein Bakterium in seinem Verdauungstrakt. Dazwischen liegt ein ganzer Organismus. Und trotzdem scheint das eine das andere zu beeinflussen.

Natürlich bedeutet ein solcher Versuch nicht, dass Bacillus subtilis Parkinson beim Menschen verhindern oder behandeln kann. Zwischen einem Fadenwurm und einem menschlichen Gehirn liegen biologische Welten. Aber genau deshalb war das Experiment so interessant.

Wie kann ein Bakterium im Darm beeinflussen, was mit einem Protein in einer Nervenzelle geschieht?

Die Suche nach dem unsichtbaren Boten

Die einfachste Erklärung wäre verführerisch gewesen. Vielleicht produziert Bacillus subtilis irgendeine Substanz, die α-Synuclein direkt beseitigt. Ein bakterieller Stoff gegen ein problematisches Protein – Ursache gefunden, Geschichte beendet.

Doch so einfach war es nicht.

Je genauer die Wissenschaftler hinsahen, desto mehr Wege tauchten auf. Ein Teil der Wirkung hing mit dem Stoffwechsel des Bakteriums zusammen. Bestimmte bakterielle Metaboliten konnten Prozesse im Wirt verändern. Dann stießen die Forscher auf Sphingolipide. Diese fettähnlichen Moleküle sind Bestandteile biologischer Membranen, aber weit mehr als bloßes Baumaterial. Sie können Signale übertragen und beeinflussen, wie Zellen auf ihre Umgebung reagieren. Plötzlich führte die Spur vom Bakterium über dessen Stoffwechsel in den Fettstoffwechsel des Wirts – und von dort weiter zu α-Synuclein.

Doch auch das war noch nicht alles. Bacillus subtilis kann sich unter geeigneten Bedingungen mit anderen Zellen zu einem Biofilm organisieren. Man kann sich einen solchen Biofilm wie eine mikroskopisch kleine Stadt vorstellen. Bakterien liegen nicht mehr als einzelne Zellen verstreut in ihrer Umgebung. Sie bilden Gemeinschaften, produzieren eine schützende Matrix und schaffen sich dadurch eine eigene unmittelbare Umwelt.

Hinzu kommt eine Besonderheit, die Bacillus subtilis von vielen klassischen Darmbakterien unterscheidet: Er kann Sporen bilden. Werden die Umweltbedingungen schwierig, entsteht eine extrem widerstandsfähige Struktur, beinahe wie eine biologische Zeitkapsel. Der Stoffwechsel kommt nahezu zum Erliegen, während das Überleben gesichert wird. Verbessern sich die Bedingungen, kann aus dieser scheinbar schlafenden Struktur wieder eine aktive Bakterienzelle entstehen.

Je tiefer die Forscher gruben, desto weniger sah es danach aus, als gäbe es den einen Wirkstoff und den einen Mechanismus. Stattdessen entstand das Bild eines biologischen Netzwerks. Bakterium und Wirt beeinflussten sich gegenseitig, Stoffwechselwege verschoben sich, Moleküle wurden produziert oder verändert und zelluläre Signalwege reagierten.

Vielleicht beeinflussen Mikroorganismen neurodegenerative Prozesse also nicht wie Medikamente, die auf ein einzelnes Ziel treffen.

Vielleicht verändern sie vielmehr die biochemische Landschaft, in der solche Prozesse stattfinden.

Der zweite Schauplatz: Alzheimer

Doch α-Synuclein war nicht das einzige Protein

Bis hierhin könnte man die Geschichte als eine Besonderheit der Parkinson-Forschung betrachten. Ein bestimmtes Protein, ein bestimmtes Krankheitsmodell, ein interessantes Bakterium – vielleicht ein ungewöhnlicher Zufall.

Doch während die einen Wissenschaftler beobachteten, was in ihren Parkinson-Modellen mit α-Synuclein geschah, beschäftigte andere Forscher ein anderes Protein. Auch dieses besitzt die unangenehme Eigenschaft, seine räumliche Struktur zu verändern und sich zusammenzulagern. Auch hier entstehen im Verlauf einer Erkrankung Ablagerungen, während Nervenzellen zunehmend ihre Funktion verlieren.

Das Protein heißt Amyloid-β.

Die Erkrankung, mit der sein Name seit Jahrzehnten verbunden ist, heißt Alzheimer.

Damit beginnt der zweite Teil einer Geschichte, deren beide Hälften zunächst kaum etwas miteinander zu tun zu haben scheinen. Andere Krankheit, andere Symptome, andere Proteine. Doch wieder führt eine Spur in den Darm.

Und wieder begegnet uns dort Bacillus subtilis.

Ein anderes Protein, dieselbe merkwürdige Spur

Bei Alzheimer sieht das Krankheitsbild zunächst vollkommen anders aus. Nicht die Bewegung steht im Vordergrund, sondern das Gedächtnis. Namen verschwinden, gerade Geschehenes lässt sich nicht mehr festhalten, vertraute Wege können fremd werden. Im Gehirn gehen Nervenzellen und ihre Verbindungen verloren. Und während bei Parkinson α-Synuclein die Aufmerksamkeit auf sich zieht, begegnen uns bei Alzheimer vor allem zwei andere Proteine: Amyloid-β und Tau.

Amyloid-β kann sich außerhalb der Nervenzellen zu Ablagerungen zusammenlagern. Tau befindet sich normalerweise im Inneren der Zellen und hilft dort, deren innere Transportstrukturen zu stabilisieren. Verändert sich Tau krankhaft, löst sich diese Ordnung zunehmend auf. Proteine, die eigentlich zum hochorganisierten Betrieb einer Nervenzelle gehören, werden damit selbst zu einem Teil des Problems.

Die Vorgänge sind komplizierter, als es die bekannten Bilder von „Plaques im Gehirn“ vermuten lassen, und bis heute ist nicht abschließend geklärt, welche Veränderungen Ursache, Verstärker oder Folge anderer Prozesse sind. Doch für unsere Geschichte genügt zunächst eine erstaunliche Gemeinsamkeit: Wieder beschäftigt die Forschung die Frage, warum Proteine ihre normale Form und Funktion verlieren und warum Nervenzellen irgendwann nicht mehr damit fertigwerden.

Und wieder taucht der Darm auf.

Diesmal ist die Verbindung zunächst weniger spektakulär als die Vorstellung eines fehlgefalteten Proteins, das sich möglicherweise entlang von Nervenbahnen ausbreitet. Sie ist dafür fast noch anschaulicher. Denn die Spur führt zu etwas, das Darmbakterien jeden Tag tun:

Sie stellen Stoffe her.

Ein Molekül verlässt die Fabrik

Im Sommer 2026 berichtete ein internationales Forschungsteam über ein Molekül, dessen Name kaum dafür geschaffen ist, außerhalb eines biochemischen Lehrbuchs Karriere zu machen: Imidazolpropionat, kurz ImP.

Das Molekül entsteht, wenn bestimmte Darmbakterien die Aminosäure Histidin verarbeiten. Man kann sich das wie eine winzige Produktionsstraße vorstellen. Am Anfang kommt ein Rohstoff hinein. Enzyme greifen ihn auf, verändern seine chemische Struktur, und am Ende verlässt ein neues Molekül die bakterielle Fabrik.

Nur endet seine Reise offenbar nicht unbedingt an der Darmwand.

Die Wissenschaftler untersuchten 1.196 Menschen, die zum Zeitpunkt der Untersuchung noch keine kognitiven Beeinträchtigungen aufwiesen. Im Blut der Teilnehmer bestimmten sie Imidazolpropionat. Dabei zeigte sich ein bemerkenswertes Muster: Höhere ImP-Werte waren mit schlechteren Ergebnissen bei Tests der geistigen Leistungsfähigkeit verbunden. Gleichzeitig bestanden Zusammenhänge mit Biomarkern, die bei Alzheimer und neuronaler Schädigung eine Rolle spielen, darunter phosphoryliertes Tau. Über die Zeit zeichneten sich bei Menschen mit höheren ImP-Werten zudem ungünstigere Entwicklungen der kognitiven Leistung ab.

Eine solche Beobachtung beweist für sich genommen noch wenig. Vielleicht verändert eine beginnende Erkrankung den Stoffwechsel. Vielleicht verändert sie den Darm. Vielleicht steigt Imidazolpropionat lediglich gemeinsam mit etwas anderem an. In der Mikrobiomforschung ist genau das eines der größten Probleme: Zwei Dinge können gemeinsam auftreten, ohne dass das eine das andere verursacht.

Also versuchten die Forscher, der Spur weiter zu folgen. Sie suchten in Stuhlproben nach der mikrobiellen Maschinerie, die für die Herstellung von Imidazolpropionat benötigt wird. Dabei ging es nicht mehr nur um die Namen einzelner Bakterien, sondern um ein bestimmtes Enzym: Urocanat-Reduktase, kurz UrdA.

Vereinfacht gesagt suchten sie nicht nach den Bewohnern der Fabrikstadt, sondern nach den Fabriken, die eine ganz bestimmte Maschine besitzen.

Vor den Toren des Gehirns

Unser Gehirn ist kein Organ, das alles hereinlässt, was gerade im Blut vorbeischwimmt. Zwischen Blutkreislauf und Nervengewebe liegt eine hochselektive Grenze: die Blut-Hirn-Schranke. Ihre dicht miteinander verbundenen Zellen funktionieren ein wenig wie die streng kontrollierten Tore einer besonders gut geschützten Stadt. Nährstoffe und bestimmte Moleküle dürfen passieren, viele andere Stoffe werden zurückgehalten.

Imidazolpropionat erwies sich in den Experimenten als möglicher Störenfried an genau dieser Grenze. Die Forscher fanden Hinweise darauf, dass es die Funktion der endothelialen Barriere beeinträchtigen kann. Gleichzeitig beeinflusste ImP in Nervenzellen einen Signalweg, der für Tau interessant ist. Über das Enzym GSK-3β wurde die Hyperphosphorylierung von Tau gefördert – eine jener Veränderungen, die zur Alzheimer-Pathologie gehören.

Damit lässt sich plötzlich eine Reise nachzeichnen, die beinahe zu klein ist, um sie sich vorzustellen, und gleichzeitig lang genug, um zwei vollkommen verschiedene Organsysteme miteinander zu verbinden. Irgendwo im dunklen Inneren des Darms verarbeitet ein Bakterium einen Bestandteil seines chemischen Umfelds. Ein Stoffwechselprodukt entsteht. Dieses Molekül gelangt in den Blutkreislauf, wird durch den Körper getragen und trifft schließlich auf die Grenze zum Gehirn.

Das bedeutet nicht, dass Imidazolpropionat „Alzheimer verursacht“. Alzheimer ist keine Erkrankung mit einem einzigen Schalter, den man nur finden und umlegen müsste. Genetik, Alter, Gefäßgesundheit, Immunreaktionen, Stoffwechsel und viele weitere Faktoren greifen ineinander.

Aber die Arbeit zeigt etwas Grundsätzlicheres:

Ein Produkt des bakteriellen Stoffwechsels im Darm kann mit biologischen Vorgängen verbunden sein, die tief im Gehirn stattfinden.

Ein Bote, der bei zwei Krankheiten auftaucht

Imidazolpropionat war 2026 keineswegs zum ersten Mal in der Neurodegenerationsforschung aufgetaucht. Nur ein Jahr zuvor hatten Wissenschaftler dasselbe Molekül bei jener Erkrankung untersucht, mit der unsere Geschichte begonnen hat: Parkinson.

Auch dort waren erhöhte ImP-Konzentrationen bei Betroffenen gefunden worden. Doch die Forscher beließen es nicht bei dieser Beobachtung. In experimentellen Modellen untersuchten sie, was geschieht, wenn der mikrobielle Stoffwechselweg verstärkt wird und mehr Imidazolpropionat entsteht. Dabei fanden sie Hinweise darauf, dass der Darmmetabolit Parkinson-relevante Prozesse fördern kann, darunter α-Synuclein-Pathologie und den Verlust dopaminerger Nervenzellen.

Damit schließt sich ein erster Kreis. Wir sind mit einer Krankheit gestartet, deren sichtbare Symptome im Gehirn auftreten, deren Spuren aber möglicherweise Jahre zuvor im Darm zu finden sind. Dann begegneten wir einem Bodenbakterium, das in einem Parkinson-Modell die Aggregation von α-Synuclein beeinflusste. Wir wechselten zu Alzheimer – einer anderen Erkrankung mit anderen Symptomen und anderen charakteristischen Proteinen – und fanden dort einen bakteriellen Stoffwechselstoff, der mit Tau, Blut-Hirn-Schranke und kognitiver Entwicklung in Verbindung steht.

Und ausgerechnet dieser Stoff führt uns wieder zurück zu Parkinson.

Vielleicht ist die spannendste Frage nicht mehr nur, welches Bakterium im Darm vorhanden ist. Vielleicht lautet sie: Welche Chemie findet dort statt?

Und wieder Bacillus subtilis

Noch bevor Imidazolpropionat diese bemerkenswerte Verbindung zwischen Parkinson- und Alzheimer-Forschung sichtbar machte, hatten Wissenschaftler eine andere Frage gestellt. Wenn bakterielle Prozesse im Darm Bedingungen schaffen können, die neurodegenerative Vorgänge begünstigen – könnte es dann auch mikrobielle Aktivitäten geben, die einen Organismus widerstandsfähiger gegenüber solchen Vorgängen machen?

Wieder kamen die kleinen Fadenwürmer zum Einsatz. Diesmal trugen sie nicht ein Stück Parkinson-Biologie in sich, sondern produzierten menschliches Amyloid-β. Mit zunehmender Belastung durch das Protein verschlechterten sich ihre Funktionen. Die Tiere entwickelten Veränderungen, die Wissenschaftlern erlaubten zu beobachten, wie sich Amyloid-Toxizität auf einen lebenden Organismus auswirkt.

Und wieder änderten die Forscher die Mikroorganismen in ihrem Verdauungssystem.

Wieder begegnete ihnen Bacillus subtilis.

Die mit dem Bakterium in Kontakt gebrachten Tiere zeigten eine verzögerte altersabhängige Verschlechterung und waren gegenüber den schädlichen Auswirkungen von Amyloid-β widerstandsfähiger. Spätere Untersuchungen mit einem weiteren Bacillus-subtilis-Stamm kamen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die Tiere die Amyloid-Belastung besser verkrafteten.

Interessanterweise musste dafür die Menge der Amyloid-Aggregate nicht einfach verschwinden. Der Organismus schien vielmehr besser mit der Belastung umgehen zu können. Das ist ein kleiner, aber wichtiger Unterschied. Vielleicht besteht biologische Widerstandsfähigkeit nicht immer darin, einen problematischen Stoff vollständig zu beseitigen. Vielleicht kann sie auch darin bestehen, Zellen so zu verändern, dass sie mit einer Belastung länger zurechtkommen.

In den Experimenten tauchten wiederum Mechanismen auf, die weit über eine simple Vorstellung von „guten Darmbakterien“ hinausgehen. Biofilmbildung und bakterielle Signalmoleküle spielten eine Rolle. In späteren Arbeiten rückte auch die Mitophagie in den Mittelpunkt – jene zelluläre Qualitätskontrolle, mit der beschädigte Mitochondrien erkannt und entsorgt werden.

Damit wird das Bild endgültig größer als ein einzelnes Bakterium und ein einzelnes Protein. Bei Parkinson begegnen uns α-Synuclein, Stoffwechselwege und zelluläre Stressreaktionen. Bei Alzheimer Amyloid-β, Tau, mitochondriale Qualitätskontrolle und die Blut-Hirn-Schranke. Dazwischen liegen der Darm, mikrobielle Metaboliten und ein unüberschaubares chemisches Netzwerk.

Und mitten in mehreren dieser Experimente steht immer wieder derselbe Artname:

Bacillus subtilis.

Das Bakterium hinter der Geschichte

Was ist an Bacillus subtilis so besonders?

Wer Bacillus subtilis bis hierhin nur als einen weiteren Bewohner des Darms betrachtet, übersieht eine Besonderheit. Dieses Bakterium gehört nicht zu jenen Mikroorganismen, die darauf angewiesen sind, dauerhaft in einer warmen, geschützten Umgebung zu leben. Seine eigentliche Heimat ist viel größer. Bacillus subtilis begegnet uns im Boden, auf Pflanzen, an Wurzeln und auf Lebensmitteln. Er lebt in einer Welt, in der sich die Bedingungen ständig ändern. Heute gibt es Feuchtigkeit und Nahrung, morgen Trockenheit, Hitze oder Nährstoffmangel. Für ein Lebewesen, das nur aus einer einzigen Zelle besteht und nirgendwohin fliehen kann, ist das ein erhebliches Problem.

Bacillus subtilis hat dafür im Laufe der Evolution eine erstaunliche Lösung entwickelt. Verschlechtern sich die Bedingungen dramatisch, kann die Zelle einen Teil ihrer selbst in eine Spore verwandeln. Das ist kein Samen im botanischen Sinn und auch keine Fortpflanzung. Man könnte sie eher als eine winzige biologische Überlebenskapsel betrachten. Das Erbgut und die lebenswichtigen Strukturen werden geschützt, der Stoffwechsel wird nahezu heruntergefahren und das Bakterium wartet.

Treffen solche Sporen später wieder auf Feuchtigkeit, Nährstoffe und geeignete Temperaturen, erwacht aus der unscheinbaren Kapsel erneut eine aktive Zelle.

Für den Menschen bedeutet das etwas Interessantes. Sporen können die Reise durch den Magen wesentlich besser überstehen als viele empfindliche vegetative Bakterienzellen. Sie gelangen in den Darm und treffen dort auf eine Welt, die reich an Nährstoffen, anderen Mikroorganismen und chemischen Signalen ist. Unter geeigneten Bedingungen können Sporen auskeimen. Aus dem nahezu ruhenden Passagier wird wieder eine stoffwechselaktive Zelle.

Bacillus subtilis muss den Darm dabei nicht dauerhaft besiedeln, um dort etwas zu tun. Er kann auftauchen, aktiv werden, mit seiner Umgebung interagieren und später wieder verschwinden.

Ein Besucher muss nicht für immer bleiben, um etwas zu verändern.

Eine Fabrik, die sich selbst mitbringt

Eine einzelne Bacillus-subtilis-Zelle ist nur wenige Mikrometer groß. Unter dem Mikroskop wirkt sie beinahe enttäuschend schlicht: ein kleines stäbchenförmiges Gebilde, ohne sichtbare Organe, ohne Gehirn, ohne Verdauungssystem. Doch im Inneren dieser winzigen Zelle befindet sich eine chemische Fabrik, deren Produktionsprogramm in ihrem Erbgut gespeichert ist.

Sobald die Bedingungen stimmen, werden Gene angeschaltet, Proteine gebaut und Enzyme ausgeschieden. Moleküle aus der Umgebung werden zerlegt, andere neu zusammengesetzt. Das Bakterium verändert damit den Raum, in dem es lebt.

Enzyme sind dabei gewissermaßen die Werkzeuge dieser Fabrik. Proteasen schneiden Proteine und Peptide. Amylasen können komplexe Kohlenhydrate zerlegen. Lipasen greifen Fette an. Andere Enzyme verändern Phosphorverbindungen, Zellbestandteile oder verschiedenste organische Moleküle. Hinzu kommen Peptide und andere Substanzen, mit denen Bacillus subtilis auf konkurrierende Mikroorganismen einwirken oder mit seiner Umgebung kommunizieren kann.

Für das Bakterium ist das kein Dienst am Menschen. Es betreibt seine eigene Ökologie. Es versucht, Nährstoffe zu erschließen, Raum zu gewinnen, Konkurrenten in Schach zu halten und auf wechselnde Umweltbedingungen zu reagieren.

Genau deshalb ist die Vorstellung vom „guten Darmbakterium“ eigentlich viel zu simpel. Ein Mikroorganismus trägt kein Etikett mit einer festgelegten Wirkung. Er besitzt vielmehr ein biochemisches Repertoire. Welche Teile davon tatsächlich zum Einsatz kommen, hängt von seinem Erbgut, seiner Umgebung, den verfügbaren Nährstoffen und den anderen Organismen ab, mit denen er zusammentrifft.

Im Darm entsteht daraus kein einzelner Wirkstoff, sondern ein bewegliches Netzwerk chemischer Beziehungen.

Ein Name – viele biologische Persönlichkeiten

Doch an dieser Stelle entsteht ein Problem:

Bacillus subtilis ist nicht gleich Bacillus subtilis.

Für uns Menschen sehen zwei Bacillus-subtilis-Zellen unter dem Mikroskop zunächst nahezu gleich aus. Beide sind stäbchenförmig, beide können Sporen bilden, beide gehören derselben Art an. Es wäre verführerisch anzunehmen, dass sie deshalb auch dasselbe tun. Doch biologisch kann zwischen zwei Stämmen derselben Bakterienart ein erheblicher Unterschied liegen.

Ein Vergleich mit Hunden ist nicht perfekt, macht das Prinzip aber anschaulich. Ein Chihuahua und eine Deutsche Dogge gehören derselben Art an. Trotzdem würde niemand allein aus der Bezeichnung „Hund“ auf Größe, Kraft oder Verhalten schließen. Bei Bakterien sind die Unterschiede äußerlich nur kaum zu erkennen. Sie verstecken sich vor allem im Erbgut und damit in der biochemischen Ausstattung der Zellen.

Ein Stamm kann Gene besitzen, die einem anderen fehlen. Enzyme können unterschiedlich stark produziert werden. Manche Stämme bilden bestimmte Peptide oder antimikrobielle Substanzen, andere nicht oder in anderen Mengen. Auch Biofilmbildung, Keimungsverhalten und Stoffwechsel können sich unterscheiden.

Der Artname verrät deshalb nur einen Teil der Geschichte.

Wer wissen will, was ein Bakterium tatsächlich kann, muss tiefer hinsehen.

Das ist auch für die Alzheimer- und Parkinson-Forschung entscheidend. Die dort beobachteten Effekte wurden mit bestimmten Bacillus-subtilis-Stämmen und in bestimmten Modellen gefunden. Daraus lässt sich nicht ableiten, dass jeder Vertreter dieser Art automatisch dasselbe mit α-Synuclein, Amyloid-β oder neuroinflammatorischen Prozessen macht.

Und wenn man nach ungewöhnlichen Stämmen sucht, reicht es nicht, irgendwo eine Probe zu nehmen und den ersten Bacillus subtilis auszuwählen, den man findet.

Man muss viele Kandidaten sammeln, ihre Eigenschaften vergleichen und entscheiden, wonach man überhaupt sucht.

Genau das geschah vor mehr als drei Jahrzehnten.

Die Suche nach einem besonderen Stamm

Hunderte Kandidaten unter dem Mikroskop

Die Spur führt zurück in die frühen 1990er Jahre. Während Bacillus subtilis heute in Genomdatenbanken bis ins kleinste Detail beschrieben werden kann, war die Suche nach außergewöhnlichen Stämmen damals wesentlich handwerklicher. Mikroorganismen mussten isoliert, kultiviert und miteinander verglichen werden. Jeder Kandidat war zunächst nur ein weiteres Bakterium auf einer Nährplatte. Erst die Tests zeigten, was sich hinter seinem unscheinbaren Äußeren verbarg.

Die Mikrobiologin Tatjana Gryazneva, die an dieser Forschung beteiligt war, berichtete später von annähernd 1.000 Bacillus-Stämmen, die im Verlauf der Arbeiten untersucht wurden. Historische Forschungsunterlagen dokumentieren zudem eine Gruppe von 116 Bacillus-Isolaten, deren Eigenschaften vergleichend geprüft wurden.

Man kann sich die Arbeit ein wenig wie ein riesiges Casting im Mikromaßstab vorstellen: Schale um Schale, Kultur um Kultur, immer wieder dieselbe Frage – was kann dieser Kandidat, was der nächste nicht kann?

Gesucht wurde nicht einfach nach einem Bakterium, das den Namen Bacillus subtilis trug. Davon gab es genügend. Interessant waren die Unterschiede. Welche Stoffe produzierte ein Isolat? Gegen welche anderen Mikroorganismen konnte es sich behaupten? Welche Enzyme waren nachweisbar? Wie stabil verhielt es sich? Welche biochemischen Fähigkeiten machten es gegenüber Hunderten anderen Kandidaten auffällig?

Aus dieser Suche ging ein Stamm hervor, dessen weitere Geschichte Jahrzehnte später bis zu einer deutschen Stammsammlung führen sollte.

Dort bekam er eine nüchterne Nummer:

DSM 21097.

Was verbirgt sich hinter einer Nummer?

DSM 21097 klingt zunächst nicht gerade nach einer spannenden Fortsetzung unserer Geschichte. Die Buchstaben und Zahlen gehören zur nüchternen Ordnung der Mikrobiologie. DSM verweist auf die Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, heute Teil der Leibniz-Gemeinschaft. Dort werden Mikroorganismen unter definierten Nummern hinterlegt, damit Wissenschaftler nicht nur über eine Bakterienart sprechen, sondern nachvollziehen können, mit welchem konkreten Stamm sie es zu tun haben.

Aus einem Bacillus subtilis unter vielen wird damit ein biologisch eindeutig zuordenbarer Kandidat.

Interessant wird die Nummer erst, wenn man betrachtet, was dieser Kandidat tatsächlich tut. Denn bei den Untersuchungen von DSM 21097 zeigte sich eine erstaunlich breite biochemische Aktivität. Mehr als 70 verschiedene Enzymaktivitäten wurden beschrieben. Schon diese Zahl ist schwer vorstellbar, wenn man bedenkt, dass all das aus einem Lebewesen kommt, das mit bloßem Auge nicht einmal sichtbar ist.

In seinem mikroskopisch kleinen Körper trägt das Bakterium gewissermaßen einen Werkzeugschrank mit sich, dessen einzelne Werkzeuge vollkommen unterschiedliche chemische Arbeiten verrichten können.

Einige davon schneiden Proteine auseinander. Andere greifen Kohlenhydrate an oder verändern Fettverbindungen. Wieder andere lösen chemische Bindungen, die für uns lediglich als Striche in einer Strukturformel erscheinen würden. Für das Bakterium bedeuten diese Enzyme Zugang zu seiner Umwelt. Ein großes Molekül, das nicht aufgenommen werden kann, wird außerhalb der Zelle in kleinere Stücke zerlegt. Was eben noch unbrauchbar war, wird zum Nährstoff.

Doch Enzyme waren nicht das Einzige, was bei diesem Stamm auffiel. Für DSM 21097 wurde außerdem die Bildung einer ganzen Reihe antimikrobiell aktiver Substanzen beschrieben. Mehr als 30 antibiotikaähnliche Verbindungen beziehungsweise Aktivitäten wurden im Zusammenhang mit dem Stamm dokumentiert.

Das Wort „Antibiotikum“ führt dabei leicht in die falsche Richtung. Man sollte sich darunter nicht dreißig Arzneimittel vorstellen, die ein Bakterium für uns produziert. Für Bacillus subtilis sind solche Moleküle Werkzeuge eines uralten Konkurrenzkampfes.

Damit bekommt die mikroskopische Metropole aus dem ersten Teil unserer Geschichte eine weitere Dimension. Ihre Bewohner tauschen nicht nur Stoffe aus. Sie konkurrieren, kooperieren und beeinflussen einander. Ein Molekül, das von einem Mikroorganismus ausgeschieden wird, kann das Wachstum eines anderen hemmen. Ein dritter Organismus nutzt vielleicht die Abbauprodukte. Ein vierter verändert wiederum das chemische Milieu.

Was für uns unter dem Sammelbegriff „Mikrobiom“ erscheint, ist in Wirklichkeit ein dichtes Geflecht aus Milliarden solcher Beziehungen.

Die chemische Wolke um eine Zelle

Vielleicht hilft ein anderes Bild, um zu verstehen, warum die Stoffwechselaktivität eines Bakteriums überhaupt interessant sein könnte. Stellen wir uns eine einzelne Bacillus-subtilis-Zelle nicht als isolierten Punkt vor, sondern als Mittelpunkt einer unsichtbaren chemischen Wolke.

Während sie wächst, nimmt sie Moleküle aus ihrer Umgebung auf und gibt andere ab. Enzyme verlassen die Zelle und arbeiten außerhalb ihrer Membran weiter. Peptide werden freigesetzt. Stoffwechselprodukte diffundieren in die Umgebung. Andere Mikroorganismen treffen auf diese Substanzen und reagieren darauf. Auch Zellen des Wirts können mit Bestandteilen oder Produkten des Bakteriums in Kontakt kommen.

Die Zelle selbst ist nur wenige Mikrometer lang.

Ihre biochemische Reichweite endet jedoch nicht an ihrer Zellwand.

Genau hier berührt die Geschichte von DSM 21097 wieder die Alzheimer- und Parkinson-Forschung, ohne dass man diesem Stamm eine Wirkung zuschreiben müsste, die niemals untersucht wurde.

Denn die entscheidende Erkenntnis der Darm-Hirn-Forschung lautet nicht, dass ein bestimmtes Bakterium zum Gehirn wandern muss. Das Bakterium kann im Darm bleiben. Entscheidend können die Veränderungen sein, die es dort in seiner unmittelbaren Umgebung hervorruft: welche Moleküle entstehen, welche verschwinden, welche anderen Mikroorganismen dadurch begünstigt oder zurückgedrängt werden und wie der Wirt auf diese chemische Umgebung reagiert.

Das Imidazolpropionat aus unserer Alzheimer- und Parkinson-Geschichte liefert dafür beinahe ein Lehrbuchbeispiel. Das produzierende Bakterium muss niemals eine Nervenzelle berühren. Ein Stoffwechselweg genügt, um ein Molekül entstehen zu lassen, dessen biologische Spur weit über den Darm hinausreichen kann.

Nicht alles muss direkt zum Gehirn reisen

Dabei wäre es zu einfach, nur nach Molekülen zu suchen, die vom Darm direkt zum Gehirn reisen. Der Einfluss eines Mikroorganismus kann viel früher beginnen. Ein ausgeschiedenes Enzym verändert beispielsweise ein Molekül im Darminhalt. Das entstehende Produkt wird von einem zweiten Bakterium aufgenommen, das daraus wiederum einen anderen Metaboliten bildet. Dieser beeinflusst vielleicht eine Immunzelle oder die Darmbarriere. Erst mehrere Schritte später entsteht eine systemische Wirkung.

Der ursprüngliche Mikroorganismus ist dann längst aus der Kette verschwunden, obwohl er den ersten Stein ins Rollen gebracht hat.

Man könnte sich das wie einen Marktplatz vorstellen, auf dem niemand den gesamten Weg einer Ware kontrolliert. Ein Händler liefert einen Rohstoff. Ein anderer verarbeitet ihn. Ein dritter transportiert das Produkt weiter. Am Ende liegt etwas in einem Schaufenster, das mit dem ursprünglichen Rohstoff kaum noch Ähnlichkeit besitzt. Wer nur den Anfang und das Ende betrachtet, übersieht die vielen Hände dazwischen.

Im Mikrobiom übernehmen Enzyme und Stoffwechselwege diese Rollen.

Gerade deshalb wird die moderne Mikrobiomforschung zunehmend funktioneller. Die bloße Liste vorhandener Bakterienarten erzählt nur einen Teil der Geschichte. Zwei Menschen können ähnliche Mikroorganismen beherbergen und trotzdem unterschiedliche Mengen bestimmter Metaboliten produzieren. Umgekehrt können verschiedene Bakterienarten teilweise dieselben Stoffwechselwege besitzen.

Die spannendere Frage lautet deshalb immer häufiger nicht mehr:

Wer ist da?

Sondern:

Welche Gene sind aktiv, welche Enzyme arbeiten und welche Moleküle entstehen?

Damit sind wir wieder bei DSM 21097. Seine große Zahl beschriebener Enzymaktivitäten ist zunächst kein Beweis für irgendeine neurologische Wirkung. Sie zeigt etwas anderes: wie groß das funktionelle Repertoire eines einzelnen Stammes sein kann. Und genau deshalb wäre es wissenschaftlich interessant zu wissen, welche dieser Aktivitäten unter den Bedingungen des menschlichen Darms tatsächlich stattfinden, welche Metaboliten dabei entstehen und wie das übrige mikrobielle Ökosystem darauf reagiert.

Die ehrliche Antwort lautet bislang:

Wir wissen es nur zum Teil.

Je mehr wir wissen, desto größer wird die unbekannte Welt

Vor einigen Jahrzehnten hätte man einen Darmkeim wahrscheinlich isoliert, unter dem Mikroskop betrachtet, kultiviert und anhand bestimmter Eigenschaften benannt. Heute können Wissenschaftler sein gesamtes Genom lesen, Tausende Stoffwechselprodukte gleichzeitig messen und verfolgen, welche Gene unter bestimmten Bedingungen an- oder abgeschaltet werden.

Trotzdem ist die Vorstellung, wir hätten das Mikrobiom inzwischen verstanden, ungefähr so, als würde man behaupten, eine Großstadt verstanden zu haben, weil man ihr Telefonbuch besitzt.

Wir kennen immer mehr Bewohner. Aber wir beginnen gerade erst zu verstehen, was sie miteinander tun.

Bei Alzheimer und Parkinson wird diese Wissenslücke besonders sichtbar. Jahrzehntelang richtete sich der Blick fast ausschließlich auf das Organ, in dem die verheerendsten Schäden auftreten: das Gehirn. Das war logisch. Dort sterben Nervenzellen, dort findet man Amyloid, Tau oder α-Synuclein, dort entstehen schließlich die Symptome, die das Leben der Betroffenen verändern.

Doch vielleicht war der Ausschnitt zu klein gewählt.

Das Gehirn existiert nicht hinter einer undurchdringlichen Mauer. Es wird durchblutet, erhält Signale aus dem Immunsystem, reagiert auf Hormone und Stoffwechselprodukte und steht über Nervenbahnen mit dem übrigen Körper in Verbindung. Was Jahrzehnte später als Erkrankung eines Organs sichtbar wird, könnte deshalb eine Vorgeschichte besitzen, die an ganz anderen Orten geschrieben wurde.

Vielleicht in der Leber, vielleicht im Immunsystem, vielleicht in den Gefäßen – und vielleicht manchmal in jenem dicht bevölkerten biochemischen Ballungszentrum, mit dem unsere Geschichte begonnen hat:

im Darm.

Vom Fadenwurm zum Patienten

Eine Frage blieb allerdings offen. All die faszinierenden Experimente mit Bacillus subtilis haben einen offensichtlichen Schwachpunkt: Ein Fadenwurm ist kein Mensch. Selbst ein beeindruckender Effekt auf α-Synuclein in einigen Hundert Nervenzellen sagt noch nicht, was in einem menschlichen Gehirn mit seinen rund 86 Milliarden Nervenzellen geschieht.

Zwischen einem Labormodell und einer neurologischen Erkrankung liegen Welten aus Genetik, Ernährung, Alterung, Umwelt, Medikamenten und jahrzehntelanger Krankheitsentwicklung.

Die Forscher hinter den Parkinson-Experimenten wussten das natürlich. Und deshalb blieb es nicht beim Wurm.

Der in den frühen Experimenten untersuchte Bacillus-subtilis-Stamm PXN21 wurde schließlich zum Gegenstand einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Untersuchung mit Menschen, die an Parkinson erkrankt sind. Über Monate erhielten Teilnehmer entweder das Bakterium oder ein Placebo. Die Wissenschaftler sammelten Stuhl- und Blutproben, untersuchten Veränderungen des Mikrobioms und erfassten klinische Parameter.

Damit geschah etwas, das in der Grundlagenforschung keineswegs selbstverständlich ist. Eine Beobachtung, die unter dem Mikroskop an einem etwa einen Millimeter langen Tier begonnen hatte, führte tatsächlich zu einer Untersuchung am Menschen.

Die Studie ist inzwischen abgeschlossen. Zum Zeitpunkt dieses Artikels liegen öffentlich jedoch noch keine Ergebnisse vor.

Vielleicht wird sich zeigen, dass der eindrucksvolle Effekt aus dem Wurm beim Menschen kaum eine Rolle spielt. Vielleicht werden sich nur Veränderungen des Mikrobioms finden, aber keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen. Vielleicht taucht ein Signal auf, mit dem heute niemand rechnet.

Wissenschaft funktioniert gerade deshalb, weil keine dieser Möglichkeiten vor dem Experiment ausgeschlossen werden darf.

Doch unabhängig vom Ausgang ist bereits der Weg bemerkenswert. Ein Bodenbakterium gelangt in den Darm eines winzigen Wurms. Die Aggregation eines menschlichen Parkinson-Proteins verändert sich. Forscher versuchen herauszufinden, warum. Jahre später sitzt ein Mensch mit Parkinson in einer klinischen Studie, weil dieselbe biologische Frage noch immer nicht beantwortet ist.

Was im Darm geschieht, muss nicht im Darm bleiben.

Vielleicht beginnt die spannendste Forschung erst jetzt

Wir wissen heute nicht, ob Bacillus subtilis jemals eine praktische Rolle bei der Prävention oder Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen spielen wird. Und wir wissen nicht, ob DSM 21097 Eigenschaften besitzt, die bei Alzheimer oder Parkinson klinisch relevant wären. Dafür fehlen die Untersuchungen. Alles andere wäre eine Behauptung, die weiter reicht als die Wissenschaft.

Doch inzwischen wissen wir genug, um eine andere Vorstellung ernst zu nehmen. Der Darm ist kein abgeschlossener Behälter am unteren Ende unseres Körpers. Er ist ein lebendes Ökosystem, durchzogen von Nerven, Blutgefäßen und Immunzellen, bevölkert von Billionen Mikroorganismen und erfüllt von einer Chemie, die Tag und Nacht weiterläuft. Dort werden Moleküle zerlegt und neu zusammengesetzt, Signale erzeugt, Konkurrenten verdrängt und Stoffe produziert, von denen einige ihren Entstehungsort verlassen. Manche erreichen das Blut. Manche verändern Immunreaktionen. Manche beeinflussen andere Mikroorganismen, die wiederum völlig neue Moleküle herstellen.

Wir beginnen gerade erst zu verstehen, wie weit die Folgen dieser unsichtbaren Arbeit reichen können. Ein mikrobielles Stoffwechselprodukt führt Forscher zu Tau und zur Blut-Hirn-Schranke. Dasselbe Molekül taucht in der Parkinson-Forschung bei α-Synuclein und dopaminergen Nervenzellen auf. Ein Bodenbakterium verändert in experimentellen Modellen die Aggregation menschlicher Proteine. Eine Beobachtung in einem millimetergroßen Wurm führt Jahre später zu einer klinischen Untersuchung mit Parkinson-Patienten.

Das alles beweist nicht, dass Alzheimer oder Parkinson im Darm entstehen. Wahrscheinlich wäre schon die Vorstellung eines einzigen Ursprungs bei Erkrankungen dieser Komplexität zu einfach. Aber vielleicht zwingt uns die Forschung gerade dazu, eine Grenze aufzugeben, die vor allem in unseren Köpfen existiert: die Grenze zwischen einer Erkrankung des Gehirns und dem Rest des Körpers.

Denn ein Gehirn altert nicht allein. Es wird jeden Tag mit Blut versorgt, empfängt Signale des Immunsystems, steht über Nervenbahnen mit inneren Organen in Verbindung und reagiert auf Moleküle, die an Orten entstanden sein können, die weit entfernt liegen.

Auch im Darm.

Vielleicht wird sich manches von dem, was heute aufregend erscheint, in einigen Jahren als Sackgasse herausstellen. Andere Spuren werden möglicherweise zu Wegen, die wir heute noch nicht erkennen können. So funktioniert Forschung. Sie beginnt selten mit einer fertigen Antwort. Meist beginnt sie mit einer Beobachtung, die nicht zum bisherigen Bild passt.

Manchmal ist es ein fehlgefaltetes Protein.

Manchmal ein Molekül im Blut.

Manchmal ein unscheinbares Bodenbakterium.

Und manchmal vielleicht etwas so Alltägliches, dass niemand darin den Anfang einer Geschichte vermuten würde:

Ein Darm, der Jahre bevor eine Hand zu zittern beginnt, plötzlich etwas träger wird.

Von Andreas W. Kraus

https://bacillus-subtilis.eu